Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении Биносто пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например, при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном в предшествующие 12 месяцев, например, при пептической язве, а также при активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургической операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики. Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

При лечении алендронатом, известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, эрозия или язва пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме и требовавших стационарного лечения и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры.

В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения приема алендроната и обращения к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или за грудиной, появление или усиление изжоги.

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему препарата и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Особенно важно дать пациенту рекомендации по приему препарата, чтобы он понимал, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций (см. раздел "Способ применения и дозы).

Хотя в расширенных клинических исследованиях алендроната повышения риска не отмечалось, в пострегистрационных отчетах сообщалось о редких случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной.

У пациентов с онкологией, при лечении которых проводилось внутривенное введение бисфосфонатов, отмечались случаи локального остеонекроза челюсти, ассоциированного главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит). Многие из пациентов также получали химиотерапию и глюкокортикостероиды. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.

При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:

активность бисфосфоната (наивысшая у золендроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза;

онкологическое заболевание, химиотерапия, радиотерапия, глюкокортикостероиды, курение;

болезни зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

Во время курса приема бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у пациента развился остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснять пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например, подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса приема бисфосфонатов.

Пострегистрационный опыт применения бисфосфонатов показывает, что в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности (см. раздел "Побочное действие"). Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы исчезали после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого препарата бисфосфоната.

Известно о случаях атипичных подвертельных или диафизарных переломов бедра при приеме бисфосфонатов, преимущественно у пациентов, получающих длительную терапию при лечении остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после незначительной травмы или без нее, некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за несколько недель или месяцев до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Сообщалось о таком нежелательном явлении, как остеонекроз наружного слухового прохода, который был преимущественно ассоциирован с длительным применением алендроната. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов, химиотерапию, инфекции, травмы.

Во время пострегистрационного применения поступали редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата Биносто 1 раз в неделю им следует принять 1 таблетку утром ближайшего дня после того, как они вспомнят. Не следует принимать две таблетки в один день, но в последующем необходимо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

Препарат Биносто не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью при скорости клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин (см. раздел "Способ применения и дозы").

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

При наличии гипокальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения алендронатом (см. раздел

"Противопоказания"). Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала терапии алендронатом. У пациентов с данными нарушениями во время терапии препаратом Биносто необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и симптомы гипокальциемии.

Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, у которых всасывание кальция может быть снижено. Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее, известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, дефицит витамина D, мальабсорбция кальция).

Обеспечение достаточного поступления кальция и витамина D особенно важно для пациентов, принимающих глюкокортикостероиды.

Биносто содержит 26,2 ммоль (или 602,54 мг) натрия в одной таблетке. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Особенности применения у детей

Не рекомендуется применять алендронат натрия у детей младше 18 лет в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата при лечении остеопороза у детей (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований по изучению влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Тем не менее, некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Биносто, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами или другими механизмами. Индивидуальная реакция на препарат Биносто может отличаться (см. раздел "Побочное действие").

Всасывание алендроната может нарушаться, если принимать Биносто одновременно с пищей, напитками (включая минеральную воду), препаратами кальция, антацидами и другими лекарственными препаратами для перорального применения. В связи с этим, интервал между приемом Биносто и другими лекарственными препаратами, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 минут (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").

В исследовании с участием здоровых добровольцев пероральное применение преднизона (20 мг три раза в сутки в течение 5 дней) не привело к клинически значимому изменению биодоступности алендроната (среднее увеличение варьировало от 20% до 44%).

Других клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами не ожидается. В клинических исследованиях некоторые пациентки получали эстроген (интравагинально, трансдермально или перорально), принимая алендронат. Нежелательных явлений, связанных с их одновременным применением, выявлено не было.

Поскольку применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НГТВП) связано с развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и алендроната.

Хотя специфических исследований взаимодействий не проводилось, в клинических исследованиях алендронат применяли одновременно с широким диапазоном часто назначаемых лекарственных препаратов без признаков клинических нежелательных взаимодействий.

Действующее вещество препарата Биносто - натрия алендроната тригидрат является бисфосфонатом, который ингибирует резорбцию костной ткани, обусловленную остеокластами, не оказывая при этом прямого влияния на процесс образования новой костной ткани.

В доклинических исследованиях показано, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции костной ткани. Алендронат подавляет активность остеокластов, но не влияет на их накопление и прикрепление. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

В основе токсического действия на пищевод при лечении алендронатом лежит множество факторов, в том числе основным является локальное раздражение слизистой оболочки пищевода под воздействием кристаллов вещества (таблеточный эзофагит). В качестве сопутствующего фактора может выступать кислотный гастроэзофагеальный рефлюкс, в связи с чем, ослабление кислотного воздействия является основным способом лечения при эзофагите, обусловленном приемом алендроната.

В разделе "Побочное действие" можно ознакомиться с данными пострегистрационных исследований препарата в США.

Лечение остеопороза в постменопаузе

Остеопороз определяется как снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника или бедра на 2,5 стандартных отклонения (SD) по сравнению со средним значением в популяции молодых людей или как наличие в анамнезе патологического перелома вне зависимости от МПКТ.

В ходе однолетнего многоцентрового исследования постменопаузальных женщин с остеопорозом показана терапевтическая эквивалентность употребления алендроната в дозе 70 мг один раз в неделю (n=519) и алендроната в дозе 10 мг один раз в сутки (n=370).

В группе, принимавшей алендронат в дозе 70 мг один раз в неделю, среднее увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника в течение года составило 5,1% по отношению к исходным значениям (95% ДИ: 4,8, 5,4%), а в группе, принимавшей по 10 мг в сутки, увеличение составило 5,4% (95% ДИ: 5,0, 5,8%). Среднее увеличение МПКТ в шейке бедра составило 2,3% и 2,9%, а для всей бедренной кости - 2,9% и 3,1% у пациентов, принимавших 70 мг алендроната один раз в неделю или 10 мг один раз в сутки соответственно. Обе группы лечения также были сопоставимы друг с другом по значениям МПКТ в других участках скелета

Влияние алендроната на костную массу и частоту переломов у женщин после менопаузы изучалось в двух клинических исследованиях начальной эффективности одинакового дизайна (n=994), а также в исследовании терапии переломов (FIT: n=6459).

В исследованиях начальной эффективности увеличение средней МГТКТ при приеме алендроната в дозе 10 мг в сутки по сравнению с плацебо через три года составило 8,8% для позвоночника, 5,9% для шейки бедра и 7,8% для вертела. Общая МПКТ тела также значительно увеличилась. В группе, получавшей лечение алендронатом, доля пациентов, испытавших один или более переломов позвоночника, сократилась на 48% по сравнению с группой плацебо (в группе алендроната 3,2% по сравнению с 6,2% в группе плацебо). Во время двухлетнего периода продления этих исследований значения МПКТ позвоночника и вертела продолжали увеличиваться, а значения МПКТ шейки бедра и всего тела оставались неизменными.

Исследование терапии переломов FIT состояло из двух плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты принимали алендронат ежедневно (5 мг ежедневно в течение двух лет, затем в течение следующего года или двух лет - по 10 мг ежедневно).

FIT 1: трехлетнее клиническое исследование, в которое было включено 2027 пациентов, с по меньшей мере одним исходным переломом позвоночника (компрессионным). В этом исследовании при ежедневном приеме алендроната отмечалось снижение частоты еще одного или более переломов позвоночника на 47% (в группе алендроната 7,9% по сравнению с 15,0% в группе плацебо). Кроме того, было установлено статистически значимое снижение частоты переломом бедра (1,1% по сравнению с 2,2%, снижение на 51%).

FIT 2: четырехлетнее клиническое исследование, в которое было включено 4432 пациента с низкой костной массой, но без исходного перелома позвоночника. В этом исследовании при анализе данных подгруппы женщин с остеопорозом (37% от общей численности популяции с состоянием, которое соответствуют приведенному выше определению остеопороза) наблюдалось значительное различие в частоте одного и более переломов позвоночника (2,9% по сравнению с 5,8%, снижение на 50%) и переломов бедра (в группе алендроната 1,0% по сравнению с 2,2% в группе плацебо, снижение на 56%).

Результаты лабораторных испытаний

В клинических исследованиях наблюдалось бессимптомное, небольшое и временное снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови (на 18% и 10% соответственно) у пациентов, принимавших алендронат по 10 мг в сутки (по сравнению примерно с 12% и 3% в группе плацебо).

Тем не менее, частота снижения концентрации кальция в сыворотке крови до < 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и фосфатов в сыворотке крови до ? 2,0 мг/дл (0,65 ммоль/л) была сходной в обеих группах терапии.

Исследования применения у мужчин

Хотя остеопороз у мужчин встречается не так часто, как у женщин в постменопаузе, значительная часть переломов, связанных с остеопорозом, приходится на мужчин. Распростран